PENDAHULUAN
Kanal
ion dapat ditemukan pada setiap jenis sel dan membantu mentransfer ion
disepanjang membran secara teratur. Akibatnya, kanal ion seringkali memproduksi
sinyal elektrik yang mengatur fungsi sel dan transduksi sinyal ke dalam proses
yang melibatkan kejadian elektrik. Secara luas, kanal ion dapat dikategorikan
menjadi kanal ion teraktivasi voltase (voltage – gated ion channel), kanal ion
teraktivasi ligan ( ligand – gated ion channel), dan kanal ion mekanosensitif
berdasarkan cara terbukanya ion. Oleh sebab itu, sebagian besar pembukaan kanal
ion di atur oleh lebih dari satu mekanisme. Oleh sebab itu, terdapat banyak
kesamaan antara ketiga kelas ini. Karena sifat pembukaan dan penutupan kanal
ion yang sangat teratur dan jumlah molekul-molekul kecil yang ditemukan dapat
mengaktifkan (membuka) atau menghambat (menutup atau menonaktifkan) kanal ion,
kanal-kanal ion sering dipandang sebagai target kera obat yang menarik. Ada
lebih dari 400 gen kanal ion yang mewakili lebih dari 1,5% gonome manusia,
namun kurang dari 10 kanal ion yang saat ini telah menjadi target kerja obat
yang ada.
Adapun keuntungan kerja
obat pada kanal ion adalah:
1.
Kanal ion merupakan titik pertemuan
komunikasi sel secara terpadu.
2.
Kanal ion membantu lewatnya ion dan
modulasi kanal ion dapat memberikan efek yang bermakna.
3.
Ada beberapa subtipe yang mendukung
target kerja obat.
4.
Sebagian besar kanal ion memiliki tempat
pengikatan ligan tersendiri sehingga kanal ion sangat sensitif terhadap
modulasi kimia.
Namun,
sedikitnya obat yang bekerja pada kanal ion menunjukkan kalau ada kelemahan
dari kerja obat pada kanal ion. Kelemahannya adalah sebagai berikut:
1. Sebagian
besar kanal ion terlihat lebih dari satu jenis sel sehingga kemampuannya untuk
bekerja pada organ tertentu menjadi berkurang.
2. Karena
perannya sangat penting dalam homeostasis sel, modulasi kanal ion dapat
menimbulkan efek samping yang berari.
3. Kelemahan
kerja obat pada kanal ion khususnya terlihat pada penyakit motilitas, karena
belum ada kanal ion yang hanya terlihat di jenis-jenis sel kunci yang terlibat
dalam pengendalian motilitas gastrointestinal.
Kanal
ion dapat dikelompokkan menjadi dua kelas, yaitu kanal ion yang teraktivasi
voltase dan teraktivasi ligan. Kanal ion dapat terlihat dalam berbagai keadaan,
seperti tertutup, terbuka, dan nonaktif. Voltase membuka transisi kanal
(gerbang) di antara keadaan tersebut sebagai respons terhadap perubahan potensi
membran. Ligan membuka transisi kanal di antara keadaan tersebut sebagai
respons terhadap pengikatan atau pelepasan suatu ligan. Dalam keadaan terbuka,
ion bisa mengalir melalui suatu lubang kanal ion dengan kecepatan diatas 107
ion per detik. Uji fungsi berbasis sel adalah suatu syarat untuk skrining
kanal-kanal ion di tingkat primer dan sekunder.
Kanal
ion yang sensitif terhadap stimulus mekanis dapat memiliki banyak fungsi. Pada
organisme tingkat tinggi, eksteroreseptor khusus mentransduksi suara, getar,
sentuhan, dan gravitasi lokal. Interoreseptor menghasilkan umpan balik terhadap
struktur muskular dan mengisi organ-organ yang berlubang, seperti dalam
regulasi tekanan darah. Transduktor mekanis sel
menghasilkan kontrol aliran darah lokal, regulasi volume sel,
pengendapan tulang yang tergantung tekanan, dan lain-lain. Sistem mekanis yang
yang dikopel hormon, termasuk renin dan peptida natriuretik atrium, adalah
mengatur volume cairan. Selainitu, ada transduktor autokrin dan parakrin yang
menghasilkan pembawa pesan kimia seperti endotelium. Sebagian proses ini
mungkin dipicu oleh kanal ion transient receptor-potential (TRP) dan kanal mekanosensitif
(MSC)- baik sebagai mediator sinyal-sinyal pasca indera maupun sebagai target
kerja yang baru untuk obat.
STRUKTUR
KANAL ION
Dalam lima tahun terakhir, kemajuan yang dahsyat telah
diperoleh dalam menjabarkan struktur kanal-kanal ion. Sejumlah struktur kanal
ion telah ditetapkan, termasuk struktur untuk kanal K+ (KcsA, MthK, dan
KirBac1.1 dari bakteri, KvAP dari Pernix aeropyrum, dan wilayah intraseluler
G1RK1 pada tikus), kanal C1 (kanal klorida C1C dari salmonella typhimurium dan
E.coli), kanal ion teraktivasi ligan (wilayah pori pada nAChR torpedo, protein
pengikat asetilkolin (AchBP) dari Stagnalis lymnaea (siput), wilayah pengikat
ligan pada reseptor glutamat ionotropik (reseptor AMPA, KA, dan NMDA) dari
spesies yang berbeda-beda, serta kanal lainnya (misalnya, kanal air aquaporin,
kanal H+, dan kanal mekanosensitif).
Kanal ini dibentuk oleh tiap sub unit yang melintasi
membran plasma sebanyak dua kali, di antara dua struktur yang menjangkau
membran ini terdapat suatu loop yang menyisip ke membran plasma. Empat dari
sub-subunit ini bergabung untuk membentuk suatu kanal. Di pusat kanal yang
dirakit ini terdapat suatu lubang sempit melalui protein, sehingga K+ bisa
mengalir melewati membran. Pori ( yang biasanya disebut terowongan) ini dibentuk
oleh loop protein, serta oleh wilayah-wilayah trans membran. Struktur pori ini
cocok untuk mengonduksi ion-ion K+. Bagian tersempit berada di dekat mulut luar
kanal. Bagian ini begitu sempit sehingga hanya K+ nonhidrat yang dapat melewati
botol ini. Kation yang lebih besar, seperti Cs+, tidak bisa melewati daerah
pori ini, dan kation yang lebih kecil, seperti Na+, sekalipun tidak bisa
memasuki pori ini karena “dinding” pori ini terlalu jauh untuk menstabilkan
suatu ion Na+ hidrat. Jadi, bagian kompleks kanal ini bertanggung jawab
terhadap permeabilitas selektif ke K+ sehingga bagian ini disebut saringan
selektivitas. Di bagian dalam kanal terdapat suatu rongga berisi air yang
terhubung dengan bagian dalam sel melalui pori. Rongga ini mengumpulkan K+ dari
bagian dalam sel. Dengan menggunakan beban negatif dari protein, rongga ini
membuat ion-ion K+ dehidrasi. Ion-ion ini kemudian bisa bergerak melewati
saringan selektivitas. Ringkasnya, struktur fisik kanal K+ ini memberikan
gambaran rinci tentangg bagaimana ion dikonduksi dari satu sisi membran plasma
ke sisi lain, dan bagaimana suatu kanal dapat ditembus K+. Ada kemungkinan
bahwa kanal K+ lainnya, serta kanal ion yang lain, menggunakan struktur yang
sama untuk mendapatkan selektivitas ion.
KLASIFIKASI
KANAL ION
1. Kanal Ion Teraktivasi Ligan
Kanal
ion teraktivasi ligan (ligand-gated ion channels) adalah suatu kelompok besar
yang terdiri dari protein-protein transmembran intrinsik yang membantu lewatnya
ion ke suatu daerah yang berbeda dari pori konduksi ion. Pengikatannya secara
langsung akan menyebabkan pembukaan atau penutupan kanal. Ligan ini bisa
mengikat secara ekstraseluler (misalnya, glutamat, Ach, dan GABA) atau secara
intraseluler ( misalnya, Ca2+) pada kanal pottasium yang teraktivasi Ca2+.
Ligan tidak diangkut melintasi membran. Pengikatan ligan menyebabkan perubahan
yang drastis pada permeabilitas kanal terhadap suatu ion tertentu. Tidak ada
ion yang bisa melewati kanal ini jika sedang tidak aktif, namun hingga 10 ion
per detik bisa lewat setelah pengikatan ligan.
Kanal
ion teraktivasi ligan adalah protein permukaan sel yang memainkan peran penting
dalam transmisi sinaptik secara cepat dan dalam pengaturan aktivitas sel.
Karena sifat intrinsiknya, kanal ion teraktivasi ligan merespons terhadap
neurotransmiter daan efektor lain (misalnya, pH) serta mentranduksi pengikatan
suatu ligan menjadi arus listrik dalam waktu beberapa detik saja. Reseptor yang
merupakan kanal ion teraktivasi ligan diantaranya adalah:
1. Reseptor
5HT-3
Reseptor serotonin (5HT)3 adalah
satu-satunya kanal ion teraktivasi ligan dari keluarga reseptor 5-HT. Reseptor
ini ada di sistem saraf pusat maupun sistem saraf perifer, dan terlokalisir di
sejumlah daerah yang terlibat dalam pengaturan suasana hati (mis., hipokampus
dan korteks prefrontal).
Sintesis serotonin dimulai dengan asam
amino esensial triptofan, yang dapat ditemukan di sejumlah makanan seperti
pisang, kalkun dan susu. Enzim triptofan hidroksilase menambahkan suatu
hidroksida ke cincin benzena milik triptofan sehingga membentuk molekul
5-hidroksitriptofan.
Kegunaan utama antagonis reseptor 5-HT3
dalam pengobatan adalah untuk emesis yang disebabkan kemoterapi. Namun,
antagonis reseptor 5-HT3 juga memiliki kegunaan lain, misalnya mengurangi
sakit, kecanduan, dan penyakit-penyakit psikiatri.
2. Reseptor
asetilkolin-nikotinik
Reseptor asetilkolin nikotinik (nAChR)
adalah suatu kanal ion teraktivasi ligan, yang memediasi neurotransmisi di
sambungan neuromuskularis, ganglia otonom, dan di beberapa lokasi si sistem
saraf pusat.
3. Reseptor
GABAᴀ dan GABAᴄ
GABA adalah transmiter asam amino
penghambat yang utama pada sistem saraf pusat mamalia, GABA mewakili sekitar
40% dari seluruh neuron. Reseptor GABAᴀ (GABAᴀR) adalah suatu reseptor
ionotropik dan kanal ion teraktivasi ligan.
4. Reseptor
glutamat
Reseptor glutamat ionotropik adalah
kanal ion teraktivasi ligan, yang memediasi mayoritas neurotransmisi perangsang
di dalam otak.
a. Antagonis
kompetitif reseptor glutamat
Antagonis kompetitif klasik tapak
glutamat pada reseptor NMDA adalah turunan fosfona dari asam amino rantai
pendek (lima hingga tujuh karbon) seperti AP5 dan AP7, sementara
quinoksalindion yang mengandung halogen dan turunan asam kinurenat adalah
antagonis tapak glisin kompetitif yang pertama di temukan.
b. Antagonis
nonkompetitif reseptor glutamat
Ifendropil bersifat neuroprotektif pada hewan model dengan iskemia serebral
lokal. Ifendropil dan beberapa analognya (termassuk eliprodil dan haloperidol)
menghambat reseptor serotonin tertentu dan kanal kalsium selain reseptor NMDA
sehingga membatasi kegunaannya.
c. Penghambat
nonkompetitif (noncompetitive blocker)
Suatu penghambat nonkompetitif bertindak
hanya pada reseptor yang telah diaktivasi, bukan reseptor yang sedang
istirahat. Ciri umum dari penghambat ini adalah bahwa tapak ikatnya hanya
tersedia ketika kanal dalam keadaan terbuka.jadi, kecepatan penghambatan
tergantung kepada penggunaannya dan semakin cepat jika kemungkinan terbukanya
kanal semakin tinggi. Namun, jika telah terikaat, penghambat ini dapat
diperangkap dengan penutupan kanal. Pemulihan dari kondisi yang terblokir dan
terperangkap biasanya sangat lambat.
5. Reseptor
Glisin
Reseptor glisin (GlyR) adalah suatu
protein yang melekat ke membran dan memiliki suatu pori Cl¯ selektif yang
terpadu. GlyR adalah suatu anggota keluarga kanal ion pentamer teraktivasi
ligan (LGIC).
a. Struktur
molekul reseptor glisin
Reseptor glisin (GlyR) penghambat adalah
salah satu anggota superfamili reseptor nikotikoid, yang anggotanya juga
termasuk reseptor asam γ-aminobutirat tipe a (GABAᴀR) (bersifat menghambat),
reseptor asetilkolin nikotinik (NAChR) (bersifat menstimulasi), dan reseptor
serotonin tipe 3 (5-HT3R).
b. Medulator
alosterik positif
Diantara obat-obatan yang memiliki sifat
sebagai modulator alosterik positif akan dijelaskan sebagai berikut:
1. Ivermectin
Ivermectin (yang lazim digunakan sebagai
obat cacing pada praktik pertanian, peternakan dan manusia) memiliki efek modulator positif terhadap sebagian besar
reseptor cys-loop.
2. Tropisetron
dan analog
Beberapa antagonis reseptor 5-HT3 dengan
struktur yang berkaitan ditemukan memiliki efek penguat dan/ atau penghambat
terhadap GlyR.
3. Butirolakton
Antikonvulsan butirolakton, œ-etil,
œ-metil- γ – tiobutirolakton (œ-EMBTL), memperkuat respons terhadap konsentrasi
glisin yang tidak maksimum pada GlyR homomerik œ-1 yang diekspresikan oost
xenopus, namun menghambat respons ini pada GlyR homomerik œ-3.
4. Klorometiazol
Klorometiazol memperkuat arus Cl¯
teraktivasi glisin pada kultur neuron tulang belakang murin pada konsentrasi
30-100 µM.
5. Dideoksiforskolin
Dideoksiforskolin adalah suatu analog
forskolin yang tidak mampu menstimulasi adenilat siklase.
6. Dihidropiridin
Dihidropiridin banyak digunakan untuk
mengobati hipertensi kardiovaskuler. Dihidropiridin dianggap sebagai antagonis
kanal kalsium tipe L yang sangat selektif pada konsentrasi nanomolar, meskipun
pada konsentrasi mikromolar, dihidropiridin ditemukan dapat mempengaruhi
berbagai jenis kanal.
c. Antagonis
reseptor glisin
Adapun obat-obatan yang memiliki aksi
antagonis reseptor glisin dijelaskan, yaitu;
1. Striknin
dan analognya
Peran sentral alkaloid tanaman
multisiklik, striknin, adalah dalam penandaan awal dan pemurnian GlyR. Striknin
menghambat seluruh isoform GlyR yang diketahui dengan afinitas nanomolar,
sensitivitas striknin, masih merupakan alat yang tepat untuk mengidentifikasi
arus sinaptik glisinergik secara farmakologis.
2. Pikrotoksin
Pikrotoksin ( suatu alkaloid makrosiklik
dari tanaman) adalah suatu campuran equimolar dari dua komponen, yakni pikrotin
dan pikrotoksinin, keduanya hanya dibedakan oleh satu gugus.pikrotoksi terbukti
sebagai penghambat reseptor cys-loop anionik yang agak nonspesifik.
3. Ginkgolida
dan bilobalida
Ginkgolida A,B,C, dan J dan bilobalida
adalah unsur aktif dari ekstrak gingko biloba dan ditemukan dapat menghambat
kanal-kanal asli GlyR neuron.molekul-molekul ini semuanya adalah
molekul-molekul tipe terpen trilakton yang mengandung banyak oksigen.
Ginkgolida A,B,C dan J hanya dibedakan oleh jumlah dan penempatan gugus
hidroksil.
d. Reseptor
purinergik
Reseptor P2 terdapat dalam dua keluarga
yang berbeda, 1) keluarga kanal inotropik teraktivasi ligan P2X (LGIC), yang
terlibat dalam neurotransmisi penstimulasi secara cepat, dan 2) keluarga
reseptor yang dikopel protein G heptaheliks, metabotropik P2Y.
