KANAL ION

 

PENDAHULUAN

Kanal ion dapat ditemukan pada setiap jenis sel dan membantu mentransfer ion disepanjang membran secara teratur. Akibatnya, kanal ion seringkali memproduksi sinyal elektrik yang mengatur fungsi sel dan transduksi sinyal ke dalam proses yang melibatkan kejadian elektrik. Secara luas, kanal ion dapat dikategorikan menjadi kanal ion teraktivasi voltase (voltage – gated ion channel), kanal ion teraktivasi ligan ( ligand – gated ion channel), dan kanal ion mekanosensitif berdasarkan cara terbukanya ion. Oleh sebab itu, sebagian besar pembukaan kanal ion di atur oleh lebih dari satu mekanisme. Oleh sebab itu, terdapat banyak kesamaan antara ketiga kelas ini. Karena sifat pembukaan dan penutupan kanal ion yang sangat teratur dan jumlah molekul-molekul kecil yang ditemukan dapat mengaktifkan (membuka) atau menghambat (menutup atau menonaktifkan) kanal ion, kanal-kanal ion sering dipandang sebagai target kera obat yang menarik. Ada lebih dari 400 gen kanal ion yang mewakili lebih dari 1,5% gonome manusia, namun kurang dari 10 kanal ion yang saat ini telah menjadi target kerja obat yang ada.

Adapun keuntungan kerja obat pada kanal ion adalah:

1.      Kanal ion merupakan titik pertemuan komunikasi sel secara terpadu.

2.      Kanal ion membantu lewatnya ion dan modulasi kanal ion dapat memberikan efek yang bermakna.

3.      Ada beberapa subtipe yang mendukung target kerja obat.

4.      Sebagian besar kanal ion memiliki tempat pengikatan ligan tersendiri sehingga kanal ion sangat sensitif terhadap modulasi kimia.

Namun, sedikitnya obat yang bekerja pada kanal ion menunjukkan kalau ada kelemahan dari kerja obat pada kanal ion. Kelemahannya adalah sebagai berikut:

1.      Sebagian besar kanal ion terlihat lebih dari satu jenis sel sehingga kemampuannya untuk bekerja pada organ tertentu menjadi berkurang.

2.      Karena perannya sangat penting dalam homeostasis sel, modulasi kanal ion dapat menimbulkan efek samping yang berari.

3.      Kelemahan kerja obat pada kanal ion khususnya terlihat pada penyakit motilitas, karena belum ada kanal ion yang hanya terlihat di jenis-jenis sel kunci yang terlibat dalam pengendalian motilitas gastrointestinal.

Kanal ion dapat dikelompokkan menjadi dua kelas, yaitu kanal ion yang teraktivasi voltase dan teraktivasi ligan. Kanal ion dapat terlihat dalam berbagai keadaan, seperti tertutup, terbuka, dan nonaktif. Voltase membuka transisi kanal (gerbang) di antara keadaan tersebut sebagai respons terhadap perubahan potensi membran. Ligan membuka transisi kanal di antara keadaan tersebut sebagai respons terhadap pengikatan atau pelepasan suatu ligan. Dalam keadaan terbuka, ion bisa mengalir melalui suatu lubang kanal ion dengan kecepatan diatas 107 ion per detik. Uji fungsi berbasis sel adalah suatu syarat untuk skrining kanal-kanal ion di tingkat primer dan sekunder.

Kanal ion yang sensitif terhadap stimulus mekanis dapat memiliki banyak fungsi. Pada organisme tingkat tinggi, eksteroreseptor khusus mentransduksi suara, getar, sentuhan, dan gravitasi lokal. Interoreseptor menghasilkan umpan balik terhadap struktur muskular dan mengisi organ-organ yang berlubang, seperti dalam regulasi tekanan darah. Transduktor mekanis sel  menghasilkan kontrol aliran darah lokal, regulasi volume sel, pengendapan tulang yang tergantung tekanan, dan lain-lain. Sistem mekanis yang yang dikopel hormon, termasuk renin dan peptida natriuretik atrium, adalah mengatur volume cairan. Selainitu, ada transduktor autokrin dan parakrin yang menghasilkan pembawa pesan kimia seperti endotelium. Sebagian proses ini mungkin dipicu oleh kanal ion transient receptor-potential (TRP) dan kanal mekanosensitif (MSC)- baik sebagai mediator sinyal-sinyal pasca indera maupun sebagai target kerja yang baru untuk obat.

STRUKTUR KANAL ION

            Dalam lima tahun terakhir, kemajuan yang dahsyat telah diperoleh dalam menjabarkan struktur kanal-kanal ion. Sejumlah struktur kanal ion telah ditetapkan, termasuk struktur untuk kanal K+ (KcsA, MthK, dan KirBac1.1 dari bakteri, KvAP dari Pernix aeropyrum, dan wilayah intraseluler G1RK1 pada tikus), kanal C1 (kanal klorida C1C dari salmonella typhimurium dan E.coli), kanal ion teraktivasi ligan (wilayah pori pada nAChR torpedo, protein pengikat asetilkolin (AchBP) dari Stagnalis lymnaea (siput), wilayah pengikat ligan pada reseptor glutamat ionotropik (reseptor AMPA, KA, dan NMDA) dari spesies yang berbeda-beda, serta kanal lainnya (misalnya, kanal air aquaporin, kanal H+, dan kanal mekanosensitif).

            Kanal ini dibentuk oleh tiap sub unit yang melintasi membran plasma sebanyak dua kali, di antara dua struktur yang menjangkau membran ini terdapat suatu loop yang menyisip ke membran plasma. Empat dari sub-subunit ini bergabung untuk membentuk suatu kanal. Di pusat kanal yang dirakit ini terdapat suatu lubang sempit melalui protein, sehingga K+ bisa mengalir melewati membran. Pori ( yang biasanya disebut terowongan) ini dibentuk oleh loop protein, serta oleh wilayah-wilayah trans membran. Struktur pori ini cocok untuk mengonduksi ion-ion K+. Bagian tersempit berada di dekat mulut luar kanal. Bagian ini begitu sempit sehingga hanya K+ nonhidrat yang dapat melewati botol ini. Kation yang lebih besar, seperti Cs+, tidak bisa melewati daerah pori ini, dan kation yang lebih kecil, seperti Na+, sekalipun tidak bisa memasuki pori ini karena “dinding” pori ini terlalu jauh untuk menstabilkan suatu ion Na+ hidrat. Jadi, bagian kompleks kanal ini bertanggung jawab terhadap permeabilitas selektif ke K+ sehingga bagian ini disebut saringan selektivitas. Di bagian dalam kanal terdapat suatu rongga berisi air yang terhubung dengan bagian dalam sel melalui pori. Rongga ini mengumpulkan K+ dari bagian dalam sel. Dengan menggunakan beban negatif dari protein, rongga ini membuat ion-ion K+ dehidrasi. Ion-ion ini kemudian bisa bergerak melewati saringan selektivitas. Ringkasnya, struktur fisik kanal K+ ini memberikan gambaran rinci tentangg bagaimana ion dikonduksi dari satu sisi membran plasma ke sisi lain, dan bagaimana suatu kanal dapat ditembus K+. Ada kemungkinan bahwa kanal K+ lainnya, serta kanal ion yang lain, menggunakan struktur yang sama untuk mendapatkan selektivitas ion.

KLASIFIKASI KANAL ION

1.      Kanal Ion Teraktivasi Ligan

Kanal ion teraktivasi ligan (ligand-gated ion channels) adalah suatu kelompok besar yang terdiri dari protein-protein transmembran intrinsik yang membantu lewatnya ion ke suatu daerah yang berbeda dari pori konduksi ion. Pengikatannya secara langsung akan menyebabkan pembukaan atau penutupan kanal. Ligan ini bisa mengikat secara ekstraseluler (misalnya, glutamat, Ach, dan GABA) atau secara intraseluler ( misalnya, Ca2+) pada kanal pottasium yang teraktivasi Ca2+. Ligan tidak diangkut melintasi membran. Pengikatan ligan menyebabkan perubahan yang drastis pada permeabilitas kanal terhadap suatu ion tertentu. Tidak ada ion yang bisa melewati kanal ini jika sedang tidak aktif, namun hingga 10 ion per detik bisa lewat setelah pengikatan ligan.

Kanal ion teraktivasi ligan adalah protein permukaan sel yang memainkan peran penting dalam transmisi sinaptik secara cepat dan dalam pengaturan aktivitas sel. Karena sifat intrinsiknya, kanal ion teraktivasi ligan merespons terhadap neurotransmiter daan efektor lain (misalnya, pH) serta mentranduksi pengikatan suatu ligan menjadi arus listrik dalam waktu beberapa detik saja. Reseptor yang merupakan kanal ion teraktivasi ligan diantaranya adalah:

1.      Reseptor 5HT-3

Reseptor serotonin (5HT)3 adalah satu-satunya kanal ion teraktivasi ligan dari keluarga reseptor 5-HT. Reseptor ini ada di sistem saraf pusat maupun sistem saraf perifer, dan terlokalisir di sejumlah daerah yang terlibat dalam pengaturan suasana hati (mis., hipokampus dan korteks prefrontal).

Sintesis serotonin dimulai dengan asam amino esensial triptofan, yang dapat ditemukan di sejumlah makanan seperti pisang, kalkun dan susu. Enzim triptofan hidroksilase menambahkan suatu hidroksida ke cincin benzena milik triptofan sehingga membentuk molekul 5-hidroksitriptofan.

Kegunaan utama antagonis reseptor 5-HT3 dalam pengobatan adalah untuk emesis yang disebabkan kemoterapi. Namun, antagonis reseptor 5-HT3 juga memiliki kegunaan lain, misalnya mengurangi sakit, kecanduan, dan penyakit-penyakit psikiatri.

2.      Reseptor asetilkolin-nikotinik

Reseptor asetilkolin nikotinik (nAChR) adalah suatu kanal ion teraktivasi ligan, yang memediasi neurotransmisi di sambungan neuromuskularis, ganglia otonom, dan di beberapa lokasi si sistem saraf pusat.

3.      Reseptor GABAᴀ  dan GABAᴄ

GABA adalah transmiter asam amino penghambat yang utama pada sistem saraf pusat mamalia, GABA mewakili sekitar 40% dari seluruh neuron. Reseptor GABAᴀ (GABAᴀR) adalah suatu reseptor ionotropik dan kanal ion teraktivasi ligan.

4.      Reseptor glutamat

Reseptor glutamat ionotropik adalah kanal ion teraktivasi ligan, yang memediasi mayoritas neurotransmisi perangsang di dalam otak.

a.       Antagonis kompetitif reseptor glutamat

Antagonis kompetitif klasik tapak glutamat pada reseptor NMDA adalah turunan fosfona dari asam amino rantai pendek (lima hingga tujuh karbon) seperti AP5 dan AP7, sementara quinoksalindion yang mengandung halogen dan turunan asam kinurenat adalah antagonis tapak glisin kompetitif yang pertama di temukan.

b.      Antagonis nonkompetitif reseptor glutamat

Ifendropil bersifat neuroprotektif  pada hewan model dengan iskemia serebral lokal. Ifendropil dan beberapa analognya (termassuk eliprodil dan haloperidol) menghambat reseptor serotonin tertentu dan kanal kalsium selain reseptor NMDA sehingga membatasi kegunaannya.

c.       Penghambat nonkompetitif (noncompetitive blocker)

Suatu penghambat nonkompetitif bertindak hanya pada reseptor yang telah diaktivasi, bukan reseptor yang sedang istirahat. Ciri umum dari penghambat ini adalah bahwa tapak ikatnya hanya tersedia ketika kanal dalam keadaan terbuka.jadi, kecepatan penghambatan tergantung kepada penggunaannya dan semakin cepat jika kemungkinan terbukanya kanal semakin tinggi. Namun, jika telah terikaat, penghambat ini dapat diperangkap dengan penutupan kanal. Pemulihan dari kondisi yang terblokir dan terperangkap biasanya sangat lambat.

5.      Reseptor Glisin

Reseptor glisin (GlyR) adalah suatu protein yang melekat ke membran dan memiliki suatu pori Cl¯ selektif yang terpadu. GlyR adalah suatu anggota keluarga kanal ion pentamer teraktivasi ligan (LGIC).

a.       Struktur molekul reseptor glisin

Reseptor glisin (GlyR) penghambat adalah salah satu anggota superfamili reseptor nikotikoid, yang anggotanya juga termasuk reseptor asam γ-aminobutirat tipe a (GABAᴀR) (bersifat menghambat), reseptor asetilkolin nikotinik (NAChR) (bersifat menstimulasi), dan reseptor serotonin tipe 3 (5-HT3R).

b.      Medulator alosterik positif

Diantara obat-obatan yang memiliki sifat sebagai modulator alosterik positif akan dijelaskan sebagai berikut:

1.      Ivermectin

Ivermectin (yang lazim digunakan sebagai obat cacing pada praktik pertanian, peternakan dan manusia) memiliki efek  modulator positif terhadap sebagian besar reseptor cys-loop.

2.      Tropisetron dan analog

Beberapa antagonis reseptor 5-HT3 dengan struktur yang berkaitan ditemukan memiliki efek penguat dan/ atau penghambat terhadap GlyR.

3.      Butirolakton

Antikonvulsan butirolakton, œ-etil, œ-metil- γ – tiobutirolakton (œ-EMBTL), memperkuat respons terhadap konsentrasi glisin yang tidak maksimum pada GlyR homomerik œ-1 yang diekspresikan oost xenopus, namun menghambat respons ini pada GlyR homomerik œ-3. 

4.      Klorometiazol

Klorometiazol memperkuat arus Cl¯ teraktivasi glisin pada kultur neuron tulang belakang murin pada konsentrasi 30-100 µM.

5.      Dideoksiforskolin

Dideoksiforskolin adalah suatu analog forskolin yang tidak mampu menstimulasi adenilat siklase.

6.      Dihidropiridin

Dihidropiridin banyak digunakan untuk mengobati hipertensi kardiovaskuler. Dihidropiridin dianggap sebagai antagonis kanal kalsium tipe L yang sangat selektif pada konsentrasi nanomolar, meskipun pada konsentrasi mikromolar, dihidropiridin ditemukan dapat mempengaruhi berbagai jenis kanal.

c.       Antagonis reseptor glisin

Adapun obat-obatan yang memiliki aksi antagonis reseptor glisin dijelaskan, yaitu;

1.      Striknin dan analognya

Peran sentral alkaloid tanaman multisiklik, striknin, adalah dalam penandaan awal dan pemurnian GlyR. Striknin menghambat seluruh isoform GlyR yang diketahui dengan afinitas nanomolar, sensitivitas striknin, masih merupakan alat yang tepat untuk mengidentifikasi arus sinaptik glisinergik secara farmakologis.

2.      Pikrotoksin

Pikrotoksin ( suatu alkaloid makrosiklik dari tanaman) adalah suatu campuran equimolar dari dua komponen, yakni pikrotin dan pikrotoksinin, keduanya hanya dibedakan oleh satu gugus.pikrotoksi terbukti sebagai penghambat reseptor cys-loop anionik yang agak nonspesifik.

3.      Ginkgolida dan bilobalida

Ginkgolida A,B,C, dan J dan bilobalida adalah unsur aktif dari ekstrak gingko biloba dan ditemukan dapat menghambat kanal-kanal asli GlyR neuron.molekul-molekul ini semuanya adalah molekul-molekul tipe terpen trilakton yang mengandung banyak oksigen. Ginkgolida A,B,C dan J hanya dibedakan oleh jumlah dan penempatan gugus hidroksil.

d.      Reseptor purinergik

Reseptor P2 terdapat dalam dua keluarga yang berbeda, 1) keluarga kanal inotropik teraktivasi ligan P2X (LGIC), yang terlibat dalam neurotransmisi penstimulasi secara cepat, dan 2) keluarga reseptor yang dikopel protein G heptaheliks, metabotropik P2Y.

2.      Kanal Ion Teraktivasi Tegangan

Ada empat kanal ion teraktivasi tegangan yang akan dipaparkan berikutnya, yaitu kanal ion kalium, natrium, kalsium dan klorida.

1.      Kanal ion kalium

Kanal K diklasifikasikan berdasarkan sekuen asam amino primer dari unit yang memiliki pori (subunit) ke dalam tiga keluarga besar, 1) kanal K teraktivasi tegangan (Kv) yang memiliki enam atau tujuh wilayah transmembran dengan satu pori, termasuk juga KCNQ, hERG,eag, dan kanal K yang diaktivasi Ca2+, 2) perata/ pengoreksi arus kedalam yang hanya memiliki dua wilayah transmembran dan satu pori, dan 3) kanal K, yang memiliki empat segmen transmembran dengan duan pori. Sub- sub unit pori ini bersatu dengan sub- subunit tambahan sehingga mempengaruhi respons farmakologi dan modulasinya oleh pembawa pesan kedua.

a.       Penghambat kanal KCNQ

Minat terhadap kanal KCNQ semakin tinggi dengan adanya observasi bahwa senyawa-senyawa yang dikembangkan sebagai penguat kognisi adalah penghambat kanal-kanal KCNQ.

b.      Pembuka kanal KCNQ

Pembuka kanal KCNQ ini adalah obat-obatan anti-epilepsi terbaru. Mutasi kehilangan fungsi pada kanal KCNQ yang terkait dengan konvulsi neonatus ringan mendukung penggunaan kelas obat ini sebagai obat anti-epilepsi.

c.       Pembuka kanal BK

Obat-obatan ini menstabilkan sel dengan meningkatkan efluks ion K+ saat ion Ca2+ intraseluler bertambah sehingga terjadi hiperpolarisasi dan menurunkan eksitabilitas sel kanal BK lebih menarik sebagai suatu target terapi dari pada kanal K yang sensitif terhadap ATP (KATP) karena ekspresi kanal BK yang lebih rendah di dalam jantung.

d.      Penghambat kanal

Penghambat kanal BK mungkin berperan pada kondisi-kondisi yang berkaitan dengan aktivitas kanal BK yang tidak normal. Efek antiepilepsi dari penghambat karbonik anhidrase sepertinya berkaitan dengan kemampuannya untuk menurunkan pH intraseluler melalui penghambatan enzim-enzim CA neuron dengan mengurangi pembakaran neuron. Penurunan pH intraseluler diketahui dapat menghambat sejumlah kanal ion, termasuk kanal BK neuron.

e.       Pembuka kanal IK

Pembuka kanal IK mungkin bermanfaat pada hipertensi, kista fibrosis, dan penyakit vaskuler perifer.

f.       Penghambat dan pembuka kanal SK

Penghambat kanal SK dianjurkan untuk pengobatan distoei muskular miotonik, yaitu ketika aktivasi kanal ini terjadi secara tidak normal. Penghambat kanal SK juga diusulkan untuk digunakan dalam pengobatan dismotilitas gastrointestinal, gangguan daya ingat, epilepsi, narkolepsi, dan mabuk alkohol. Ada tiga kelas penghambat SKCa yang diketahui: toksin-toksin peptida seperti apamin dan leiurotoksin, penghambat bis-quinolinium, serta penghambat neuromuskular seperti tubokurarin.

2.      Kanal ion natrium

Kanal ion natrium yang teraktivasi oleh suatu tegangan mengatur banyak fungsi fisiologis. Hal ini membuat kanal natrium menjadi suatu target kerja obat yang optimum. Secara khusus, kanal natrium adalah target kerja obat bius dan obat-obatan untuk penyakit genetika di dalam otak, otot skelet, dan jantung.

a.       Aksi potensial

Kanal natrium teraktivasi voltase cenderung terdapat di sel-sel yang dapat dipicu secara elektrik. Sel-sel yang dapat dipicu umumnya neuron, otot, dan sel-sel endokrin. Kanal natrium memainkan peran penting dalam memicu dan mengembangkan potensi-potensi aksi pada sel-sel yang dapat dipicu tersebut.

b.      Struktur kanal natrium teraktivasi voltase

Kanal natrium teraktivasi voltase terdiri dari suatu subunit alfa yang besar, biasanya dengan panjang sekitar 2000 asam amino. Kadang-kadang, kanal natrium akan menyatukan dirinya dengan protein alfa lain. Subunit alfa ini adalah initi dari kanal dan sifatnya fungsional. Sepanjang subunit alfa terlihaat, pembukaan kanal, seleksi ion, dan inaktivasi secara cepat semuanya bisa terjadi.

c.       Mekanisme kerja anastesi lokal pada kanal ion natrium

Mekanisme kerja suatu anastesi lokal pada kanal ion sangat kompleks, namun dapat dibagi menjadi tiga fase, antara lain: pertama, ketika kanal berada pada konformasi tertutup, misalnya pada potensi yang sangat terhiperpolarisasi, penghambatan arus Na terjadi hanya pada konsentrasi tinggi. Kedua, saat kanal terbuka dengan batrachotoxin, penghambatan dengan kedip cepat bisa terjadi akibat penghambatan di saringan selektivitas. Penghambatan ini memiliki afinitas rendah, misalnya dengan kisaran milimolar. Ketiga, penghambatan dengan afinitas tinggi. Penghambatan ini merupakan interaksi LA dengan konformasi pori yang terjadi saat sensor voltase tersebar ke arah luar dan kanal berada pada kondisi terbuka dan/ atau kondisi terbuka-nonaktif.

d.      Mekanisme kerja obat antiepilepsi pada kanal natrium

Blokade kanal natrium teraktivasi voltase addalah mekanisme aksi paling lazim di antara obat antiepilepsi yang ada saat ini. Kanal natrium teraktivasi voltase terdapat dalam satu dari tiga kondisi konformasi dasar, istirahat, terbuka dan nonaktif.

Obat-obatan antiepilepsi yang bersifat menghambat kanal natrium memiliki afinitas tertinggi terhadap protein kanal dalam kondisi nonaktif dan pengikatan akan memperlambat proses siklus ulang konformasi. Akibatnya obat-obatan inimenyebabkan penurunan konduktansi kanal dengan cara yang tergantung kepada voltase dan frekuensi sehingga menyebabkan terhambatnya pembakaran neuron secara berulang, dan efeknya sangat sedikit terhadap produksi gerak potensial.

3.      Kanal ion kalsium

Kanal kalsium teraktivasi voltase (Ca) memainkan peranan penting dalam interaksi antara pensinyalan elektrik dan kimia dalam sistem biologi. Kanal kalsium yang tergantung voltase adalah sekelompok kanal ion teraktivasi voltase, ditemukan di dalam sel-sel yang dapat dirangsang (misalnya otot, sel-sel glial, neuron dll) yang memiliki daya tembus ke ion Ca2+.

a.       Struktur kanal kalsium teraktivasi voltase

Struktur subunit kanal Ca2+ digambarkan sebagai model lipatan transmembran, prediksi heliks α ditampilkan dalam bentuk silinder, panjang garis berkolerasi dengan panjang segmen polipeptida yang disajikan, dan garis zigzag di subunit α menunjukkan sandaran glikofosfatidilinositol.

b.      Kalsium antagonis

Ligan dari kanal tipe L merupakan suatu rangkaian bloker dan antagonis yang sangat penting untuk keperluan klinis dan eksperimental. Kelas utama obat ini adalah bloker kanal organik, seperti dihidropiridin (DHP), fenilalkilamin (PAA), dan benzotiazepin.

Fleckenstein menggolongkan antagonis kalsium berdasarkan sifat penghambatan arus kalsium lambat.

·         Grup A: untuk penghambatan aliran kalsium 90 hingga 100% tanpa perubahan pada arus natrium (verapamil, diltiazem, dan dihidropiridin)

·         Grup B: untuk penghambatan arus aliran kalsium sebesar 50 hingga 70% tanpa perubahan arus natrium ( bepridil, sinarizin, dan prenilamin).

·         GrupC: untuk agen-agen yang menunjukkan penghambatan aliran kalsium (fenitoin, indometasin, dan propanolol).

Robertson dan Robertson membagi antagonis kanal kalsium menjadi tiga kelompok, yaitu:

·         Grup I adalah kelompok yang memblokir kanal kalsium teraktivasi voltase di dalam miokardium dan arteri. Kelompok ini selanjutnya dibagi lagi menjadi:

Ø  Grup IA, yang terdiri dari obat-obatan yang mempengaruhi miokardium tanpa aksi terhadap nodus SA atau AV, termasuk obat-obatan dihidropiridin, seperti amlodipi, nifedipin, dan nikardipin.

Ø  Grup IB, yang memiliki aksi tambahan terhadap nodus SA dan AV, termasuk fenilalkilamin (verapamil, anipamilard, dan gallapamil) dan benzotiazepin (diltiazem).

·         Grup II adalah obat-obatan yang menghambat kanal kalsium pada arteri perifer, namun mempertahankan miokardium, termasuk difenilpiperazin, sinarizin, dan flunarizin.

·         Grup III termasuk obat-obatan yang beraksi terhadap kanal kalsium dan kanal natrium cepat, memiliki efek miokard selektif, dan termasuk bepridil, prenilamin, dan tiapamil.

4.      Kanal ion klorida

Kanal anion adalah pori-pori mengandung protein dimembran biologis yang membantu penyebaran ion-ion bermuatan negatif secara pasif di sepanjang gradien elektrokimianya.

Fungsi sel kanal klorida adalah:

1.      Homeostasis ion dan pengaturan volume sel.

2.      Transpor transepitel

3.      Pengaturan eksitabilitas

a.       Penghambat CFTR klorida

Kanal klorida mamalia secara umum digolongkan ke dalam lima kelas berdasarkan regulasinya: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), yang diaktivasi oleh fosforilasi yang tergantung AMP siklik (cAMP), kanal klorida teraktivasi kalsium (CaCC), kanal klorida teraktivasi ligan (GABA [asam γ- aminobutirat] dan teraktivasi glisin), dan kanal klorida yang diatur volume.